BOLETÍN No. 105 CONGRESO EUROPEO DE CARDIOLOGÍA

Dr. Osmar Alberto Pérez S. Cardiólogo e Internista, Fundación Clínica Shaio, Universidad El Bosque, Bogotá.

Dr. Alonso Merchán, Experto en prevención cardiovascular y dislipidemias, Fundación Clínica Shaio, Bogotá

 

“Terapia antitrombótica dual con Dabigatran después de intervención coronaria percutánea en pacientes con Fibrilación Auricular: Estudio REDUAL-PCI”

DUAL ANTITHROMBOTIC THERAPY WITH DABIGATRAN AFTER PCI IN ATRIAL FIBRILLATION – RANDOMIZED EVALUATION OF DUAL ANTITHROMBOTIC THERAPY WITH DABIGATRAN VERSUS TRIPLE THERAPY WITH WARFARIN IN PATIENTS WITH NONVALVULAR ATRIAL FIBRILLATION UNDERGOING PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION (REDUAL-PCI TRIAL)

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p style=»text-align: justify;»>Christopher P. Cannon, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H.,
Jonas Oldgren, M.D., Ph.D., Gregory Y.H. Lip, M.D., Stephen G. Ellis, M.D., Takeshi Kimura, M.D., Michael Maeng, M.D., Ph.D., Bela Merkely, M.D., Uwe Zeymer, M.D., Savion Gropper, M.D., Ph.D., Matias Nordaby, M.D.,
Eva Kleine, M.Sc., Ruth Harper, Ph.D., Jenny Manassie, B.Med.Sc.,
James L. Januzzi, M.D., Jurrien M. ten Berg, M.D., Ph.D., P. Gabriel Steg, M.D., and Stefan H. Hohnloser, M.D., for the RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators*. N Engl J Med 2017; 377:1513-1524.

RE-DUAL PCI fue presentado en Barcelona por el Dr. Christopher Cannon. Es un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, con una media de seguimiento de 14 meses, realizado con el objetivo de determinar no inferioridad en la aparición de eventos hemorrágicos, y no inferioridad en la aparición de eventos tromboembólicos en 2725 pacientes a quienes se les realizó una intervención coronaria percutánea; tenían el antecedente de fibrilación auricular no valvular y por tanto requerían terapia antiplaquetaria concomitante con una terapia anticoagulante asociada.  Se realizaron 3 brazos, 2 con regímenes de terapia dual con dabigatran (un brazo 110 mg cada 12 horas, otro brazo 150 mg cada 12 horas) más un inhibidor de P2Y12, comparándolos con un tercer brazo (terapia clásica) que estaban con triple terapia que incluían warfarina+ inhibidor de P2Y12 + ASA. Se incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo (aproximadamente 50%) y pacientes con enfermedad coronaria estable (con pruebas no invasivas positivas para isquemia), que fueron llevados a intervención coronaria percutánea (PCI, del inglés percutaneous coronary intervention), quienes requirieron en más del 80% implante de stents medicados de nueva generación.  

Los resultados se resumen así: la aparición de hemorragia clínicamente relevante fue del 15.4% en el grupo de dabigatran 110 mg cada 12 horas en terapia dual comparado con 26,9% en el grupo de terapia triple, la razón de riesgo (HR del inglés hazard ratio) fue de 0.52 (IC 95% 0.42-0.63) con una P <0.001 para no inferioridad, y una P <0.001 para superioridad. En el grupo de 150 mg de terapia dual la aparición de hemorragia clínicamente significativa fue de 20,2% versus 25,7% en el grupo de terapia triple, correspondiendo a un HR de 0.72 (IC 95% 0.58-0.88) para una P <0.001 para no inferioridad. El P2Y12 más utilizado fue clopidogrel y 12% correspondió a ticagrelor. En lo referente a eficacia, la incidencia compuesta de eventos (infarto, ataque cerebral isquémico y embolismo sistémico) fue de 13,7% en los dos grupos de terapia dual combinados en comparación con 13,4% en el grupo de terapia triple; el HR fue de 1.04 (IC 95% 0.84-1.29); P = 0,005 para no inferioridad. La tasa de acontecimientos adversos graves no difirió significativamente entre los grupos. En resumen, los regímenes de doble terapia con las dos dosis de dabigatran presentan un mayor beneficio clínico neto, con menor riesgo de hemorragia y con no inferioridad para la prevención de eventos tromboembolicos, lo que ofrece a los médicos más opciones y nuevas herramientas para el tratamiento de este tipo de pacientes. Es de anotar que las guías europeas tanto de fibrilación auricular como las de síndrome coronario y la última guía de terapia antiplaquetaria del presente año, también presentada en este mismo congreso, avalan el uso de anticoagulantes orales directos (DOACs, del inglés direct oral anticoagulants) para estos pacientes, con una recomendación IIa, nivel de evidencia C (recomendación de expertos y con base en el estudio PIONEER AF- PCI), usando la mínima dosis aprobada de cada DOAC (European Heart Journal. 2017;0:1–48. doi:10.1093/eurheartj/ehx419, ESC DAPT Guidelines, páginas 26-29).

La terapia dual se va posicionando poco a poco por encima de la terapia triple, por ser la primera más segura y posiblemente igual de eficaz a la terapia triple, aunque se debe reconocer que aún falta más evidencia en eficacia. El RE-DUAL PCI es el tercer estudio que valida la terapia dual; los previos fueron el WOEST (warfarina + clopidogrel Vs. warfarina + ASA + clopidogrel en pacientes que recibían anticoagulación y requería PCI) y el PIONEER AF-PCI (rivaroxaban + inhibidores de P2Y12), publicado en 2016 e igualmente en pacientes con PCI asociada a fibrilación auricular, el cual demostró mayor seguridad comparado con la terapia triple que incluyó warfarina. El RE-DUAL PCI también es el segundo estudio que analiza un DOAC, para tratar de resolver la situación clínica de PCI en pacientes con fibrilación auricular, situación a la cual cada vez nos vemos más enfrentados a nivel mundial. Se esperan resultados del estudio AUGUSTUS (apixaban + inhibidores de P2Y12), que se presentará en los próximos años, bajo este mismo contexto y con análisis para eficacia. Finalmente, se destaca que en el estudio RE-DUAL PCI, fueron incluidos pacientes de Colombia, aportados por la Clínica Shaio (Bogotá), en cabeza del Dr. Efraín Gómez.

Referencia:

DOI: 10.1056/NEJMoa1708454

“Rivaroxaban con o sin aspirina en la enfermedad cardiovascular estable: estudio COMPASS”

RIVAROXABAN WITH OR WITHOUT ASPIRIN IN STABLE CARDIOVASCULAR DISEASE. CARDIOVASCULAR OUTCOMES FOR PEOPLE USING ANTICOAGULATION STRATEGIES (COMPASS TRIAL)

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p style=»text-align: justify;»>J.W. Eikelboom, S.J. Connolly, J. Bosch, G.R. Dagenais, R.G. Hart,
O. Shestakovska, R. Diaz, M. Alings, E.M. Lonn, S.S. Anand, P. Widimsky,
M. Hori, A. Avezum, L.S. Piegas, K.R.H. Branch, J. Probstfield, D.L. Bhatt, J. Zhu, Y. Liang, A.P. Maggioni, P. Lopez‐Jaramillo, M. O’Donnell, A. Kakkar, K.A.A. Fox, A.N. Parkhomenko, G. Ertl, S. Störk, M. Keltai, L. Ryden, N. Pogosova, A.L. Dans, F. Lanas, P.J. Commerford, C. Torp‐Pedersen, T.J. Guzik, P.B. Verhamme,
D. Vinereanu, J.‐H. Kim, A.M. Tonkin, B.S. Lewis, C. Felix, K. Yusoff, P.G. Steg, K.P. Metsarinne, N. Cook Bruns, F. Misselwitz, E. Chen, D. Leong, and S. Yusuf, for the COMPASS Investigators. N Engl J Med 2017; 377:1319-1330.

COMPASS fue presentado en Barcelona por el Dr. Eikelboom. Es un estudio diseñado con el fin de determinar si rivaroxaban solo o combinado con aspirina podría ser más efectivo que la aspirina sola en prevención cardiovascular secundaria. Se planteó como desenlace principal compuesto la reducción de muerte, ACV e infarto.  Se analizaron 27.395 participantes con enfermedad vascular aterosclerótica estable (91% enfermedad coronaria y 27% enfermedad arterial periférica) divididos en 3 brazos: rivaroxabán (2,5 mg dos veces al día) + aspirina (100 mg una vez al día), rivaroxabán solo (5 mg dos veces al día) o aspirina sola (100 mg una vez al día). El estudio se detuvo por superioridad observada en el grupo de rivaroxaban+aspirina después de un seguimiento medio de 23 meses.

El desenlace primario fue menor en el grupo de rivaroxaban + aspirina comparado con el grupo tratado con aspirina sola; 379 pacientes (4.1%) frente a 496 pacientes (5,4%) respectivamente, para un HR de 0.76 (IC 95% 0,66-0,86), con una P <0,001. Sin embargo, se produjeron eventos hemorrágicos mayores en más pacientes del grupo rivaroxaban + aspirina; 288 pacientes (3,1%) frente a 170 (1,9%) pacientes con aspirina sola respectivamente, para un HR de 1.76, (IC 95% 1.40-2.05), con una P <0,001. No hubo diferencias significativas en la hemorragia intracraneal ni en la hemorragia fatal entre estos dos grupos. Hubo 313 muertes (3,4%) en el grupo tratado con rivaroxabán más aspirina, en comparación con 378 (4,1%) en el grupo con aspirina sola, con un HR 0.82 (IC 95% 0.71-0,96) para una P = 0,01; valor umbral de P para significancia, 0,0025. El grupo de rivaroxaban solo, no cumplió con el beneficio clínico neto, ni tuvo una P significativa en el resultado del desenlace primario, y en comparación con aspirina produjo mayor sangrado.

El beneficio clínico neto, calculado con base en el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hemorragia fatal o hemorragia sintomática en un órgano crítico, fue menor con rivaroxabán más aspirina que con aspirina sola 431 pacientes (4,7%) vs. 534 pacientes (5,9%) respectivamente, para un HR de 0.80 (IC 95% 0.70-0,91), para una P <0,001.

Estos resultados son interesantes; pero se requiere seleccionar adecuadamente el paciente y a pesar de la positividad que reporta el estudio llama la atención el aumento de sangrado mayor. Se esperará el pronunciamiento de las diferentes guías en prevención cardiovascular, nuevos estudios similares, pero podría considerarse como una alternativa a tener en cuenta en prevención cardiovascular secundaria en pacientes de muy alto riesgo.

Referencia:

DOI: 10.1056/NEJMoa1709118

“Terapia Antiinflamatoria con Canakinumab para la Enfermedad Ateroesclerótica: Estudio CANTOS”

ANTIINFLAMMATORY THERAPY WITH CANAKINUMAB FOR ATHEROSCLEROTIC DISEASE. CANAKINUMAB ANTIINFLAMMATORY THROMBOSIS OUTCOME STUDY (CANTOS TRIAL)

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p style=»text-align: justify;»>P.M. Ridker, B.M. Everett, T. Thuren, J.G. MacFadyen, W.H. Chang, C. Ballantyne, F. Fonseca, J. Nicolau, W. Koenig, S.D. Anker, J.J.P. Kastelein, J.H. Cornel, P. Pais, D. Pella, J. Genest, R. Cifkova, A. Lorenzatti, T. Forster, Z. Kobalava,
L. Vida‐Simiti, M. Flather, H. Shimokawa, H. Ogawa, M. Dellborg, P.R.F. Rossi, R.P.T. Troquay, P. Libby, and R.J. Glynn, for the CANTOS Trial Group. N Engl J Med 2017; 377:1119-1131.

CANTOS fue presentado en Barcelona por el Dr.Paul Ridker (autor de varios artículos sobre inflamación y ateroesclerosis). Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 10.061 pacientes con infarto agudo de miocardio previo y PCR de alta sensibilidad igual o mayor a 2 mg/L. Se usó Canakinumab, el cual es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra interleuquina-1β que activa la vía de la IL6 (vía de la inmunidad innata) y que tiene efectos antiinflamatorios; está aprobado para el uso clínico de algunos trastornos reumatológicos. Se armaron 3 grupos con 3 diferentes dosis (50 mg, 150 mg y 300 mg) de Canakinumab, cada una comparada con placebo. Con un seguimiento de 48 meses, y un desenlace combinado de IM no fatal, ACV no fatal o muerte cardiovascular, estos fueron los resultados: se logró una reducción de la Proteína C Reactiva (PCR) de alta sensibilidad en 26 puntos porcentuales con 50 mg de Canakinumab, 37 puntos porcentuales con 150 mg y 41 puntos porcentuales con 300 mg, comparado con el grupo placebo. Canakinumab no redujo los niveles de lípidos. La mediana de seguimiento fue de 3,7 años.

La tasa de incidencia para el desenlace primario fue de 4.50 eventos por cada 100 personas-año en el grupo placebo, 4.11 eventos por 100 personas-año en el grupo de 50 mg, 3,86 eventos por cada 100 personas-año en el grupo de 150 mg y 3,90 eventos por 100 personas-año en el grupo de 300 mg.

Los HR en comparación con el grupo con placebo fueron los siguientes: con 50 mg 0.93 (IC 95% 0.80-1.07 para una P = 0.30), con la dosis de 150 mg fue de 0.85 (IC 95% 0.74-0.98 con una P = 0,021) y en el grupo de 300 mg de 0.86 (IC 95% 0.75-0.99 con una P = 0,031). Por tanto, solo la dosis de 150 mg alcanzó el umbral predeterminado de significación estadística para el punto final primario y el punto final secundario que incluía adicionalmente la hospitalización por angina inestable y que condujo a una revascularización urgente (proporción de riesgo frente a placebo, 0.83 (IC 95% 0.73-0.95; P = 0,005). Sin embargo, los efectos adversos con canakinumab se presentaron en una baja proporción de pacientes; pero se demostró una mayor incidencia de infección fatal comparado con el placebo, hubo más pacientes con neutropenia y con sepsis con una incidencia comparada con placebo de 0.31 vs 0.18 eventos por cada 100 personas-año, con una P=0.02.  No hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas (HR para todas las dosis de Canakinumab versus placebo, 0.94 (IC 95% 0.83-1.06 con una P = 0.31). Los desenlaces ocurrieron en ausencia de reducción del nivel de lípidos, lo cual refuerza la teoría de la reducción del riesgo inflamatorio como uno de los pilares en el manejo del paciente con enfermedad cardiovascular.

En conclusión, CANTOS demostró que bloquear la interleuquina IL-1b (lo cual reduce los niveles de IL6 y de PCR de alta sensibilidad), con canakinumab (dosis de 150 mg trimestral), reduce la tasa de eventos cardiovasculares y confirma la teoría de la inflamación en la aterosclerosis. Como dato relevante, este estudio demostró que potencialmente se podría reducir la incidencia de cáncer en pacientes con ateroesclerosis, principalmente el cáncer de pulmón, hallazgo que motivó una publicación simultánea por los mismos autores en The Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32247-X).

Referencia:

DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

Comentarios finales:

El Dr. Eugene Braunwald al igual que el Dr. Ridker en este mismo congreso hablaron en sus conferencias sobre terapias actuales y futuras que probablemente se deberán adaptar para la prevención de la enfermedad cardiovascular y que buscan la reducción del riesgo residual en 3 puntos:

  1. Reducción (más intensa y persistente en el tiempo) del colesterol, demostrado con estudios como el FOURIER con evolucumab y el IMPROVE-IT con ezetimibe, que demuestran que entre más se logre reducir el colesterol LDL, más se reducen la aparición de eventos cardiovasculares.
  2. Reducción de la Inflamación, demostrada con el estudio CANTOS donde al reducir la inflamación (evidenciada con disminución de la PCR de alta sensibilidad con canakinumab), se logra reducir eventos cardiovasculares independientemente del nivel de colesterol.
  3. Reducción (más óptima) de la trombosis, al surgir una nueva evidencia que sugiere que, al tratamiento de la prevención secundaria con aspirina, se podría adicionar un anticoagulante a bajas dosis (estudio COMPASS con Rivaroxaban 2.5 mg cada 12 horas más aspirina), logrando así prevención de nuevos eventos cardiovasculares coronarios.   

Se requiere más evidencia y experiencia con estas dos últimas terapias, pero es una realidad a la que los cardiólogos nos vemos y nos veremos enfrentados en el futuro, pero con expectativas tal vez positivas.   

EDITOR

Juan Karlo Urrea Zapata, MD, FACC

Medicina y Cirugía, Universidad Libre, Cali

Medicina Interna, Cardiología, Diagnóstico No Invasivo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá

Fellow American College of Cardiology

Miembro de número Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.

Profesor universitario, Universidad Libre, Universidad del Valle, Pontificia Universidad Javeriana, Cali, Colombia.

Master Universitario en proceso, Avances en Cardiología, Sociedad Española de Cardiología, Sociedad Colombiana de Cardiología, Grupo Menarini, Universidad Católica San Antonio, España.

Subinvestigador TIMI Study Group, Harvard Medical School, Boston, Mass.

Par Académico, Universidad Nacional de Colombia.

Editor Asociado, PLM América Latina.

International Instructor Network, American Heart Association, USA.

Instructor Internacional avalado, Operation Smile, Centro de Entrenamiento Salamandra, AHA en BLS-ACLS, ACLS-EP.

Unidad de Cardiología y Diagnóstico No Invasivo, Clínica Amiga, Cali, Colombia.

Director Científico, Clínica Castellana, Cali, Colombia

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