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Adipoquinas y Síndrome metabólico: Marcadores Pluripotenciales para una relación compleja

American Journal of Hypertension 35(4) Abril 2022

Es claro hoy en día que el tejido adiposo más que un sitio de almacenamiento de lípidos y triglicéridos es un órgano endocrino, ya que el adipocito secreta múltiples factores bioactivos llamados adipoquinas, las cuales actúan como hormonas, factores de crecimiento y factores angiogenicos y citoquinas.

Las adipoquinas son importantes en la regulación de ingesta de alimentos, homeostasis de la glucosa , inflamación, oxidación de ácidos grasos, formación de radicales libres de oxígeno y  además pueden afectar la biología vascular, incluido el tono vascular. De ahí que niveles alterados de adipoquinas se asocian con síndrome metabólico y aterosclerosis ( adipsina, adiponectina, resitina, lipocalina 2, cartonectina, y otros)

Adiponectina producida por tejido adiposo blanco, actúa sobre receptores tipo 1( Adipo R1) y tipo 2( Adipo R2) los cuales se han encontrado en células de músculo liso vascular y endotelial,proceso que en obesidad y síndrome metabólico se altera con mayor producción del inhibidor 1 del activador del plasminogeno ( PAI-1) lo que lleva al endotelio a un estado de disminución de fibrinolisis y efecto deletéreo en la homeostasis vascular, de ahí que la valoración de adiponectina y PAI-1 puede ser sensible y específico para identificar el desarrollo de síndrome metabólico y las complicaciones del endotelio vascular.

Juan Guillermo Tamayo Maya

Médico internista UPB

Docente Medicina Interna UPB

Miembro ACMI

Miembro academias Medicina Medellín

Miembro Academia Nacional Medicina

Miembro Grupo de Trabajo Medicina Vascular y Endotelio SCC

Miembro Colegio  Panamericano del Endotelio

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Artículo: Identification of Endothelial Proteins in Plasma Associated With Cardiovascular Risk Factors

Revista: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021; 41:2990–3004. DOI:10.1161/ATVBAHA.121.316779

Autores: Maria J. Iglesias, Larissa D. Kruse, Laura Sanchez-Rivera, Linnea Enge, Philip Dusart, Mun-Gwan Hong et al.

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de mortalidad a nivel mundial, por lo que es clave entender el proceso fisiopatológico responsable y las implicaciones que este tiene en el diagnóstico y tratamiento.

Una parte importante de la salud vascular son las células endoteliales responsables de la hemostasis, control de la inflamación, tono vascular, angiogénesis y el transporte de moléculas y nutrientes desde y hacia el torrente sanguíneo; durante la exposición a factores de riesgo cardiovasculares como tabaquismo, obesidad, hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas funciones se ven alteradas, a través de mecanismos inflamatorios, como estrés oxidativo, hipoxia local y disrupción del flujo laminar, esta disfunción endotelial está ligada a formación de trombos, reclutamiento leucocitario, activación plaquetaria y vasoconstricción inapropiada, todos estos factores predisponentes para la aparición de enfermedades cardiovasculares.

Por lo que se han descrito algunas herramientas para determinar estos cambios vasculares como la medición de vasoreactividad o los niveles de PCR, dimetilarginina asimétrica en plasma, dimetilarginina simétrica, homoarginina, que hasta el momento han presentado una utilidad debatible en la práctica clínica. Otros marcadores de inflamación como interleucina-6, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1), VCAM1 (molécula de adhesión de células vasculares-1), selectina E, selectina P y VWF (factor de von Willebrand) se han utilizado pero presentan algunas limitantes como su expresión en otras células lo que dificulta su interpretación.

Este estudio tenía como objetivo determinar que proteínas, predominante de células endoteliales, podrían asociarse con factores de riesgo cardiovasculares. Se utilizó proteómica de afinidad para medir los niveles de 216 proteínas plasmáticas, que previamente se habían predicho tenían un perfil de expresión enriquecido en células endoteliales, esto se llevó a cabo en las muestras tomadas como parte del estudio poblacional SCAPIS (Estudio Sueco de Bioimagen Cardiopulmonar). Se aplicó un análisis de regresión lineal para cada anticuerpo, ajustado por edad y sexo, para determinar la asociación con las variables de interés [IMC (índice de masa corporal), hipertensión, diabetes, entre otras]. El análisis se realizó en toda la cohorte (N=1005) y en subgrupos estratificados por sexo ([mujeres n=507, hombres n=498]). Las proteínas candidatas se denotaron como asociadas con un factor de riesgo de ECV cuando presentaron (1) Bonferroni corregido (P<0.05/216=2. 1×10-4) en el análisis completo y (2) P<0.05 en ambos subgrupos estratificados por sexos.

En total se encontraron 38 proteínas asociadas con algún factor de riesgo cardiovascular, siendo el más común un IMC elevado, con 22 de las 38 proteínas analizadas. 17 de las proteínas se asociaron con dos factores de riesgo (13 con una asociación positiva y 4 negativa). Para determinar si las proteínas plasmáticas pueden ser útiles en la estratificación del riesgo, se calculó la asociación con la escala de riesgo de Framingham (ERF) de cada individuo, encontrando correlación con 33 de las 38 proteínas asociadas con factores de riesgo cardiovascular. Se utilizó además un algoritmo bidireccional paso a paso que permitió determinar que el uso de varias proteínas refleja de manera más acertada el riesgo cardiovascular.

Aunque en el estudio se demostró una relación entre los niveles plasmáticos de las proteínas expresadas en las células endoteliales y la ERF, es necesario la medición de estas proteínas candidatas en muestras longitudinales, a la par de un análisis de asociación con los resultados clínicos, para poder determinar la causalidad y el posible uso como marcador biológico, por lo que queda abierta la puerta para continuar investigando en este campo.

Este estudio presenta algunas fortalezas como el uso de una cohorte poblacional, que se evaluaron y tomaron las muestras por el mismo personal y con los mismos equipos y se buscaron proteínas que fueran primordialmente producidas por células endoteliales para poder usarlas como marcador biológico, pero también presenta algunas limitaciones principalmente técnicas, por ejemplo, los ensayos proporcionan sólo una medida de cuantificación relativa y los niveles plasmáticos de proteínas individuales no se pueden comparar directamente entre sí, ya que los diferentes anticuerpos tienen diferentes afinidades de unión. Otra limitante que, considero, presenta es el costo de la replicación del estudio, lo cual es un paso fundamental para poder extrapolar sus conclusiones.

Este tipo de estudios es muy interesante, porque abre la puerta a la utilización de nuevas tecnologías como el uso del proteoma, el cual es un conjunto de proteínas producidas por un organismo o sistema, que refleja tanto el componente genético como la influencia del ambiente, lo que permitiría dilucidar de manera más completa los mecanismos fisiopatológicos y la relación y efecto de los factores de riesgo cardiovascular sobre la salud en el individuo, al igual que el impacto de estrategias de prevención primaria y secundaria; al igual abre la posibilidad de crear blancos terapéuticos específicos, que disminuyan efectos adversos y aumenten la efectividad del tratamiento, como se ha visto por ejemplo con el uso de anticuerpos monoclonales en el manejo de dislipidemia.

Dora Inés Molina de Salazar, MD.FACP.

Profesora Titular Fac. de Medicina U. de Caldas.

Expresidente Asociación Colombiana de Medicina Interna.

Miembro GdeT Medicina Vascular SCC.

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El endotelio vascular coronario es indudablemente el más noble (irriga el corazón o el motor de la  vida), pero también es canalla (su primera manifestación de disfunción puede ser muerte súbita: primer y último síntoma).

También es el sitio vascular más intervenido farmacológicamente, quirúrgicamente, mecánicamente y ahora biológicamente.

La Biología Vascular y su entendimiento nos ha enseñado -y lo seguirá haciendo- a cómo cuidarlo (prevención primordial, prevención primaria), y a cómo restaurarlo en lo actualmente posible.

En  el último número del European Heart Journal varios autores de Europa y de EEUU hacen una excelente y concisa revisión bajo el título     “ The year in cardiovascular medicine 2021:

interventional cardiology”, incluyendo endotelio válvulo-endocárdico.

Por considerarlo de interés práctico, lo incluimos en nuestro micrositio, y colocamos en esta NL el doi respectivo: European Heart Journal (2022) 43, 377–386. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab884.

Esperamos que sea una herramienta práctica de revisión y actualización.

Atte: Enrique Melgarejo R., MD.

Coordinador GdeT. Medicina Vascular y Endotelio SCC.

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SARS CoV-2 puede causar múltiples manifestaciones clínicas como SDRA, AKI, TEP/TEP Y MIOCARDITIS. La injuria endotelial causada por el virus inflama el endotelio,  lleva a respuesta inmune y tormenta de citoquinas, por lo tanto la disfunción endotelial es un trastorno sistémico que promueve enfermedad aterosclerotica vascular asociada a riesgo cardiovascular, de ahí la importancia del monitoreo no invasivo de la función endotelial para identificar pacientes de alto riesgo que puedan beneficiarse de terapias específicas que mejoren la morbilidad y mortalidad asociada con inflamación, tormenta de citoquinas y falla orgánica multisistemica ( FOM ).

Es clave en la patogenesis de SARS CoV 2 el daño endotelial y la disfunción microvascular con mayor daño de órganos a mayor alteración del endotelio (inflamación crónica de bajo grado, enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, así cómo diabetes mellitus, hipertensión arterial y dislipidemia).

La disfunción endotelial aguda por el virus activa vías inflamatorias y trombogénicas que según el paciente pueden terminar en FOM ya que un endotelio enfermo lleva a alteración de la perfusion microvascular, injuria capilar, trombocitopenia y fuga vascular, además activación de células inmunes y tormenta de citoquinas ya que se pierde la homeostasis vascular normal, lo cual se ha visto con otros virus como dengue, hantavirus, VIH, e influenza.

En la actualidad tenemos claro que SARS CoV 2  ingresa y produce daño endotelial más disfunción del mismo y así se genera respuesta inflamatoria  que según el paciente se producirá SDRA, Trombosis, disfunción renal, miocarditis o FOM y por este motivo se requiere más investigación de la valoración no invasiva de la función endotelial, así como el papel de biomarcadores de injuria endotelial que podrían contribuir a estratificación del riesgo e identificar pacientes de mayor probabilidad de deterioro clínico.

COCLUSION: Cada vez hay mayor evidencia que la infección por SARS CoV 2 causa su daño como una sepsis viral cuya gravedad está en razón directa con el grado de daño endotelial y es claro que a mayor número de órganos comprometidos menos posibilidad de sobrevivir.

Para mi como clínico me motiva a seguir trabajando en educación médica para que los profesionales de la salud entiendan la importancia de motivar a los pacientes el modificar factores de riego que dañan el endotelio como la obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo , proyecto que desde el inicio de la pandemia vengo realizando en forma proactiva con los doctores Enrique Melgarejo y Juan Miguel Gutierrez.

Juan Guillermo Tamayo M

Médico y Cirujano universidad CES

Docente Medicina Interna CES

Médico Internista UPB

Miembro ACMI Y Academia de Medicina de Medellín

Miembro Colegio Panamericano del Endotelio

Miembro Grupo de Trabajo de Medicina Vascular SCC.

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A finales del siglo pasado, R. Ross publicó su clásico paper en el  NEJM afirmando que la aterosclerosis es definitivamente una enfermedad inflamatoria con su consiguiente desenlace: la aterotrombosis.

Hace 28 años recuerdo que en un ACC en N. Orleans había un Box-Lunch dentro de mi programa ya elaborado sobre electrofisiología (esta se llama así porque inicialmente era “nueva” especialidad para estudiar los mecanismos de las arritmias para escoger “el mejor antiarrítmico” haciendo prolongados mapeos intracardiacos y estimulación eléctrica, y “pescando” el esquivo haz de Kent. No existía la ablación). El tema era:” Endotelio: un nuevo órgano”. Quedé desconcertado, pues en histología de estudiante ya había aprendido que el endotelio eran unas células que como capa tapizaban las arterias. Pero la curiosidad y el box-lunch gratis me motivaron a entrar a ese simposio.

Salí descrestado. Los ponentes eran para mí totalmente desconocidos: Robert Furchgot, Louis Ignarro-futuros Premio Nobel y L. Vanhoutte. Al regreso, le comenté a mis fellows en ese momento (Pedro Moreno y Carlos Morillo quienes simultáneamente rotaban bajo “mi mando” en el Hospital Militar), que había oído algo nuevo y con proyecciones incalculables. Los invité a salirnos de las arritmias en un club de revistas, pero había material casi nulo.

Pedro me dijo que en Colombia había un doctor que sabía mucho de endotelio. Le pregunté su nombre y me dijo: “el Dr. Gustavo Barrios”. Le dije no lo conozco. Qué especialidad tiene?. Me contestó:  Odontólogo. ¡Le dije póngase serio! Gustavo Barrios me invitó a su enorme casa y biblioteca y me regaló un libro de 485 páginas y muy bien ilustrado. Era un libro sobre enfermedad periodontal e inflamación y la comparaba con la aterosclerosis. Fue un visionario.

Hace 27 años, fundamos con él y otros 21 colegas  de diferentes especialidades el Colegio Panamericano del Endotelio (Colegio porque era para aprender y enseñar), Sigue vigente. La presidencia está actualmente en Chile y rota el próximo mes a Brasil y hacemos cada 2 años un Congreso internacional -fallamos esta vez por la endotelitis aguda inducida por un nuevo habitante del planeta: el SARS-CoV-2.

Y hemos hecho un Congreso cada  2 años y nos han visitado R. Furchgott -antes del Nobel-, quien fue quien descubrió algo que vasodilataba a las arterias: el EDRF (Factor Relajante Derivado del Endotelio), y que luego fue identificado como Oxido Nítrico. Por cierto, él se cuidó de que su  descubrimiento incluyera sus iniciales: EDRF. Han estado también presentes- entre muchos oros-L. Ignarro y Salvador Moncada -el descubridor ignorado-.

En homenaje a Gustavo Barrios -recientemente fallecido-, y aprovechando 4 magníficas revisiones muy reciente  sobre tratamiento anti-inflamatorio en enfermedad coronaria, otro sobre Estrés y Aterosclerosis mediada por la inflamación vascular, y 2 sobre aterosclerosis e inflamación, uno de Peter Libby en NATURE,  y que ya colocamos en nuestro micrositio del GdeT de Medicina Vascular y Endotelio de nuestra página web SCC, deseando con esto ayudar a motivar y expandir el conocimiento de esta mortal y aun invencible enfermedad inflamatoria: LA ATEROTROMBOSIS.

Enrique Melgarejo R.,MD, FESC,FACC.

Cardiólogo.

Coordinador GdeT Medicina Vascular y Endotelio.

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