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RIGIDEZ VASCULAR Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN ATEROSCLEROSIS CURRENT OPINION VOLUMEN 33 NÚMERO 6 DICIEMBRE 2022

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular aterosclerotica ( ASCVD ) y se asocia a mayor rigidez de la pared vascular , más notable en las arterias lo que a su vez altera la integridad del endotelio vascular e induce mayor permeabilidad y transmigración de células inmunes ,favoreciendo el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades vasculares sistémicas .
En la actualidad el uso de anti hipertensivos, estatinas, o agentes antiinflamatorios disminuyen el riesgo cardiovascular pero no en forma suficiente y además no están libres de efectos adversos de ahí la necesidad de encontrar nuevos blancos terapéuticos, ya que hoy sabemos con claridad que la hipertensión arterial ( HTA ) precede clínicamente a la identificación de la aterosclerosis , pero a su vez la rigidez arterial precede a la HTA y a los eventos  cardiovasculares, lo que nos indica que si monitoreamos la rigidez arterial en pacientes con presión arterial ( PA) limítrofe o en pacientes con alta carga genética para HTA, podremos intervenir mejor los desenlaces clínicos.
En la actualidad el gold standard para detectar rigidez arterial en la clínica es la velocidad de la onda de pulso ( PWV) , método no invasivo que se correlaciona fuertemente con las propiedades mecánicas de las arterias, y que muestra la importancia de buscar nuevos blancos terapéuticos para restaurar la función endotelial en aterosclerosis.

CONCLUSIÓN:  Cada vez contamos con más evidencia que si como clínicos queremos aumentar la expectativa de vida de nuestros pacientes no sólo debemos buscar metas en cifras ( presión arterial, disglucemia, dislipidemia, etc ), pero más importante es la prevención primordial ( evitar daño endotelial), y en caso de prevención secundaria, recuperar la función endotelial y así también lograr una mejor calidad de vida, razón por la cual en caso de HTA, es clave un MAPA ojalá con cardio impedancia y evaluar la PWV para impactar mejor la salud vascular y disminuir la morbi mortalidad.

Juan Guillermo Tamayo Maya
Médico Internista UPB
Médico y Cirujano CES
Profesor emérito Universidad CES
Miembro ACMI y Academia de Medicina de Medellín
Miembro Academia Nacional de Medicina de Colombia
Miembro Colegio Panamericano del Endotelio
Miembro Grupo de Trabajo Medicina Vascular y Endotelio SCC

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Microvascular Dysfunction: Coronary Microvascular Disease in Patients With Obstructive CAD

Es un hecho establecido que la disfunción endotelial afecta tanto a las arterias coronarias epicárdicas como microvasculares. Desafortunadamente, el “gold standard” para el diagnóstico y decisión de manejo para la llamada enfermedad coronaria tradicionalmente se ha  basado en la arteriografía coronaria. Esta muestra vasos epicárdicos, pero no el submundo de la microvasculatura. La disfunción microvascular coronaria (CMD por sus siglas en inglés) se reconoce cada vez más en varias enfermedades cardiovasculares, incluida la isquemia con enfermedad arterial coronaria no obstructiva (INOCA), el infarto de miocardio sin enfermedad coronaria  epicárdica obstructiva  (MINOCA), la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y el síndrome de Takotsubo.  Estas pueden generarse exclusivamente en el endotelio microvascular alterado, y la arteriografía coronaria será  normal. Es decir, tener epicárdicas sanas no descarta CMD.

La CMD y la obstrucción microvascular pueden además coexistir en la cardiopatía isquémica estable y aguda debido a que la enfermedad coronaria aterosclerótica afecta la actividad vasomotora distal, lo que resulta en isquemia miocárdica crónica. De esta manera interactúa la enfermedad epicárdica con la microvascular

Los estudios  COURAGE e ISQUEMIA no demostraron una reducción significativa de los desenlaces cardiovasculares mayores  ni de la mortalidad en los pacientes del brazo de tratamiento que recibieron angioplastia.  La falta de beneficio después de la revascularización enfatiza la importancia de investigar la microcirculación y evaluar la DMC, teniendo en cuenta además el hecho de que entre un 20-40% de enfermos revascularizados por cualquier método pueden manifestar angina residual, ya que el daño microvascular no se puede instrumentalizar pero sí tratarlo con un manejo integral de los factores de riesgo (incluyendo inflamación y oxidación), que inciden en la pared vascular y/o su templo: el endotelio.

Colofón.- La evidencia acumulada demuestra que actualmente debe implementarse el estudio de la función endotelial y/o vasomotora como enfoque en el estudio y manejo del enfermo que se sospeche coronario ya  que el beneficio clínico de identificar los mecanismos fisiopatológicos de la vasculatura coronaria no debe limitarse a las arterias epicárdicas. La enfermedad y el pronóstico también pueden estar circunscritos en el submundo microvascular.

Enrique Melgarejo R.,MD

Coordinador GdeT.  Medicina Vascular y Endotelio.

Ver Fig#1

Quesada O, Henry T. Microvascular Dysfunction: Coronary Microvascular Disease in Patients With Obstructive CAD. Cardiology 2022;50:11-20-22.

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Disfunción microvascular coronaria: Enfoque práctico en diagnóstico y manejo

Springer Nature 2021

La prevalencia de enfermedad arterial coronaría obstructiva (CAD) es menos del 10% y una proporción alta de enfermos con angina y CAD no obstructiva tienen disfunción microvascular coronaria ( CMD) la cual puede ser evaluada por métodos invasivos y no invasivos y que es vital diagnosticar porque se asocia con aumento de la morbi/mortalidad cardiovascular y más

frecuencia asociada de alteración de su salud mental.

La angina debido a isquemia en ausencia de CAD obstructiva se denomina INOCA ( isquemia sin obstrucción ) y es resultado de dos endotipos: el primero angina microvascular y el segundo la angina vasoespastica epicardica y si ambas coexisten el pronóstico es peor .

En la angina microvascular lo que ocurre es CMD ( la microcirculación es incapaz de regular la perfusion miocardica de oxígeno debido a disminución de la capacidad funcional vasodilatadora de las arteriolas y/o obstrucción arteriolar dinámica es decir espasmo microvascular), y clínicamente el paciente relata dolor torácico y/o disnea con poca mejoría con el uso de nitratos.

Cuando hay disregulación arteriolar funcional es consecuencia de disfunción endotelial que se caracteriza por uno o más de los siguientes hallazgos: disminución de dilatación mediada por flujo , disminución de respuesta de óxido nitrico al aumento de shear  stress  (fuerza de rozamiento), lo que altera la relajación del músculo liso vascular y puede presentarse aún vasoconstricción paradójica en respuesta al aumento de las demandas miocardicas de oxígeno.

Una vez se descarta CAD obstructiva se puede valorar la función epicardica y microvascular endotelial por test invasivos (test de provocación intracoronario de acetilcolina) y la función microvascular no dependiente del endotelio por test invasivos ( reserva de flujo coronario – CFR < de 2 y el índice de resistencia microcirculatoria- IMR > o igual 25) o por test no invasivos ( ecocardiografía o  PET ) .

En la actualidad aún no hay guías recomendadas para uso generalizado y debe ser enfoque centrado en el paciente guiado por test coronario microvascular y se requiere más investigación para consolidar mayor evidencia en el futuro. Pero es una nueva causa conocida para un viejo problema de la enfermedad coronaria que sigue siendo la primer causa de mortalidad en el planeta.

De ahí la importancia de buscarla.

Juan Guillermo Tamayo Maya

Médico y Cirujano universidad CES

Médico internista UPB

Docente medicina interna universidad CES

Miembro ACMI

Miembro Academia Medicina de Medellín

Miembro Academia Nacional de Medicina

Miembro del grupo de medicina vascular SCC y del Colegio Panamericana del Endotelio.

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Por ser este un tema estudiado, con evidencia clínica, relativa alta prevalencia en la población, pero poco conocido, el GdeT de Medicina Vascular y Endotelio ofrece esta reciente y magnífica revisión del tema.

En 1963  Kåre identifica la lipoproteína(a) (Lp[a]). Esta es una lipoproteína de baja densidad (LDL)

similar al colesterol, cuya importancia o desempeño se ha venido desarrollando paulatinamente. Ahora sabemos que tiene una expresión variable en la población, y que está genéticamente determinada

Estudios epidemiológicos y observacionales han mostrado una causalidad entre Lp(a) elevada con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y calcificación de válvula aórtica con estenosis. También se ha establecido que aproximadamente del 20% al 25% de la población mundial tiene un nivel de Lp(a) mayor de 50 mg/dL, y constituye un riesgo residual a pesar del control, de los  factores de riesgo tradicionales.

Se ha identificado su patogenia a través de 4 mecanismos: inflamación vascular, aterogénesis, calcificación, y trombosis.

La  Lp(a) penetra la pared vascular y  en la íntima  sufre oxidación, lo que resulta en la formación de especies reactivas de oxígeno que inducen inflamación, aumento de la permeabilidad endotelial, diapédesis, producción de citoquinas y apoptosis con la consiguiente  remodelación de la pared vascular. El LDL oxidado por la Lp(a) es ávidamente captado por los macrófagos generando células espumosas promoviendo la formación de placa aterosclerótica.

La  Lp(a) es la única lipoproteína que contiene apoB, la cual transporta fosfolípidos oxidados, los cuales

se depositan en los vasos lesionados y en  las valvas de la válvula aórtica cuando esta molécula está sobre expresada. Se une además a la fibrina impidiendo la activación del plasminógeno (pro-fibrinolítico),  promoviendo así la formación de trombos.

Es, por consiguiente, el eslabón perdido entre aterosclerosis, estenosis valvular aórtica  y trombosis.

En nuestro micrositio de la SCC puede tener acceso al artículo completo (Lipoproteína (a).

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Adipoquinas y Síndrome metabólico: Marcadores Pluripotenciales para una relación compleja

American Journal of Hypertension 35(4) Abril 2022

Es claro hoy en día que el tejido adiposo más que un sitio de almacenamiento de lípidos y triglicéridos es un órgano endocrino, ya que el adipocito secreta múltiples factores bioactivos llamados adipoquinas, las cuales actúan como hormonas, factores de crecimiento y factores angiogenicos y citoquinas.

Las adipoquinas son importantes en la regulación de ingesta de alimentos, homeostasis de la glucosa , inflamación, oxidación de ácidos grasos, formación de radicales libres de oxígeno y  además pueden afectar la biología vascular, incluido el tono vascular. De ahí que niveles alterados de adipoquinas se asocian con síndrome metabólico y aterosclerosis ( adipsina, adiponectina, resitina, lipocalina 2, cartonectina, y otros)

Adiponectina producida por tejido adiposo blanco, actúa sobre receptores tipo 1( Adipo R1) y tipo 2( Adipo R2) los cuales se han encontrado en células de músculo liso vascular y endotelial,proceso que en obesidad y síndrome metabólico se altera con mayor producción del inhibidor 1 del activador del plasminogeno ( PAI-1) lo que lleva al endotelio a un estado de disminución de fibrinolisis y efecto deletéreo en la homeostasis vascular, de ahí que la valoración de adiponectina y PAI-1 puede ser sensible y específico para identificar el desarrollo de síndrome metabólico y las complicaciones del endotelio vascular.

Juan Guillermo Tamayo Maya

Médico internista UPB

Docente Medicina Interna UPB

Miembro ACMI

Miembro academias Medicina Medellín

Miembro Academia Nacional Medicina

Miembro Grupo de Trabajo Medicina Vascular y Endotelio SCC

Miembro Colegio  Panamericano del Endotelio

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Artículo: Identification of Endothelial Proteins in Plasma Associated With Cardiovascular Risk Factors

Revista: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021; 41:2990–3004. DOI:10.1161/ATVBAHA.121.316779

Autores: Maria J. Iglesias, Larissa D. Kruse, Laura Sanchez-Rivera, Linnea Enge, Philip Dusart, Mun-Gwan Hong et al.

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de mortalidad a nivel mundial, por lo que es clave entender el proceso fisiopatológico responsable y las implicaciones que este tiene en el diagnóstico y tratamiento.

Una parte importante de la salud vascular son las células endoteliales responsables de la hemostasis, control de la inflamación, tono vascular, angiogénesis y el transporte de moléculas y nutrientes desde y hacia el torrente sanguíneo; durante la exposición a factores de riesgo cardiovasculares como tabaquismo, obesidad, hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas funciones se ven alteradas, a través de mecanismos inflamatorios, como estrés oxidativo, hipoxia local y disrupción del flujo laminar, esta disfunción endotelial está ligada a formación de trombos, reclutamiento leucocitario, activación plaquetaria y vasoconstricción inapropiada, todos estos factores predisponentes para la aparición de enfermedades cardiovasculares.

Por lo que se han descrito algunas herramientas para determinar estos cambios vasculares como la medición de vasoreactividad o los niveles de PCR, dimetilarginina asimétrica en plasma, dimetilarginina simétrica, homoarginina, que hasta el momento han presentado una utilidad debatible en la práctica clínica. Otros marcadores de inflamación como interleucina-6, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1), VCAM1 (molécula de adhesión de células vasculares-1), selectina E, selectina P y VWF (factor de von Willebrand) se han utilizado pero presentan algunas limitantes como su expresión en otras células lo que dificulta su interpretación.

Este estudio tenía como objetivo determinar que proteínas, predominante de células endoteliales, podrían asociarse con factores de riesgo cardiovasculares. Se utilizó proteómica de afinidad para medir los niveles de 216 proteínas plasmáticas, que previamente se habían predicho tenían un perfil de expresión enriquecido en células endoteliales, esto se llevó a cabo en las muestras tomadas como parte del estudio poblacional SCAPIS (Estudio Sueco de Bioimagen Cardiopulmonar). Se aplicó un análisis de regresión lineal para cada anticuerpo, ajustado por edad y sexo, para determinar la asociación con las variables de interés [IMC (índice de masa corporal), hipertensión, diabetes, entre otras]. El análisis se realizó en toda la cohorte (N=1005) y en subgrupos estratificados por sexo ([mujeres n=507, hombres n=498]). Las proteínas candidatas se denotaron como asociadas con un factor de riesgo de ECV cuando presentaron (1) Bonferroni corregido (P<0.05/216=2. 1×10-4) en el análisis completo y (2) P<0.05 en ambos subgrupos estratificados por sexos.

En total se encontraron 38 proteínas asociadas con algún factor de riesgo cardiovascular, siendo el más común un IMC elevado, con 22 de las 38 proteínas analizadas. 17 de las proteínas se asociaron con dos factores de riesgo (13 con una asociación positiva y 4 negativa). Para determinar si las proteínas plasmáticas pueden ser útiles en la estratificación del riesgo, se calculó la asociación con la escala de riesgo de Framingham (ERF) de cada individuo, encontrando correlación con 33 de las 38 proteínas asociadas con factores de riesgo cardiovascular. Se utilizó además un algoritmo bidireccional paso a paso que permitió determinar que el uso de varias proteínas refleja de manera más acertada el riesgo cardiovascular.

Aunque en el estudio se demostró una relación entre los niveles plasmáticos de las proteínas expresadas en las células endoteliales y la ERF, es necesario la medición de estas proteínas candidatas en muestras longitudinales, a la par de un análisis de asociación con los resultados clínicos, para poder determinar la causalidad y el posible uso como marcador biológico, por lo que queda abierta la puerta para continuar investigando en este campo.

Este estudio presenta algunas fortalezas como el uso de una cohorte poblacional, que se evaluaron y tomaron las muestras por el mismo personal y con los mismos equipos y se buscaron proteínas que fueran primordialmente producidas por células endoteliales para poder usarlas como marcador biológico, pero también presenta algunas limitaciones principalmente técnicas, por ejemplo, los ensayos proporcionan sólo una medida de cuantificación relativa y los niveles plasmáticos de proteínas individuales no se pueden comparar directamente entre sí, ya que los diferentes anticuerpos tienen diferentes afinidades de unión. Otra limitante que, considero, presenta es el costo de la replicación del estudio, lo cual es un paso fundamental para poder extrapolar sus conclusiones.

Este tipo de estudios es muy interesante, porque abre la puerta a la utilización de nuevas tecnologías como el uso del proteoma, el cual es un conjunto de proteínas producidas por un organismo o sistema, que refleja tanto el componente genético como la influencia del ambiente, lo que permitiría dilucidar de manera más completa los mecanismos fisiopatológicos y la relación y efecto de los factores de riesgo cardiovascular sobre la salud en el individuo, al igual que el impacto de estrategias de prevención primaria y secundaria; al igual abre la posibilidad de crear blancos terapéuticos específicos, que disminuyan efectos adversos y aumenten la efectividad del tratamiento, como se ha visto por ejemplo con el uso de anticuerpos monoclonales en el manejo de dislipidemia.

Dora Inés Molina de Salazar, MD.FACP.

Profesora Titular Fac. de Medicina U. de Caldas.

Expresidente Asociación Colombiana de Medicina Interna.

Miembro GdeT Medicina Vascular SCC.

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El endotelio vascular coronario es indudablemente el más noble (irriga el corazón o el motor de la  vida), pero también es canalla (su primera manifestación de disfunción puede ser muerte súbita: primer y último síntoma).

También es el sitio vascular más intervenido farmacológicamente, quirúrgicamente, mecánicamente y ahora biológicamente.

La Biología Vascular y su entendimiento nos ha enseñado -y lo seguirá haciendo- a cómo cuidarlo (prevención primordial, prevención primaria), y a cómo restaurarlo en lo actualmente posible.

En  el último número del European Heart Journal varios autores de Europa y de EEUU hacen una excelente y concisa revisión bajo el título     “ The year in cardiovascular medicine 2021:

interventional cardiology”, incluyendo endotelio válvulo-endocárdico.

Por considerarlo de interés práctico, lo incluimos en nuestro micrositio, y colocamos en esta NL el doi respectivo: European Heart Journal (2022) 43, 377–386. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab884.

Esperamos que sea una herramienta práctica de revisión y actualización.

Atte: Enrique Melgarejo R., MD.

Coordinador GdeT. Medicina Vascular y Endotelio SCC.

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SARS CoV-2 puede causar múltiples manifestaciones clínicas como SDRA, AKI, TEP/TEP Y MIOCARDITIS. La injuria endotelial causada por el virus inflama el endotelio,  lleva a respuesta inmune y tormenta de citoquinas, por lo tanto la disfunción endotelial es un trastorno sistémico que promueve enfermedad aterosclerotica vascular asociada a riesgo cardiovascular, de ahí la importancia del monitoreo no invasivo de la función endotelial para identificar pacientes de alto riesgo que puedan beneficiarse de terapias específicas que mejoren la morbilidad y mortalidad asociada con inflamación, tormenta de citoquinas y falla orgánica multisistemica ( FOM ).

Es clave en la patogenesis de SARS CoV 2 el daño endotelial y la disfunción microvascular con mayor daño de órganos a mayor alteración del endotelio (inflamación crónica de bajo grado, enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, así cómo diabetes mellitus, hipertensión arterial y dislipidemia).

La disfunción endotelial aguda por el virus activa vías inflamatorias y trombogénicas que según el paciente pueden terminar en FOM ya que un endotelio enfermo lleva a alteración de la perfusion microvascular, injuria capilar, trombocitopenia y fuga vascular, además activación de células inmunes y tormenta de citoquinas ya que se pierde la homeostasis vascular normal, lo cual se ha visto con otros virus como dengue, hantavirus, VIH, e influenza.

En la actualidad tenemos claro que SARS CoV 2  ingresa y produce daño endotelial más disfunción del mismo y así se genera respuesta inflamatoria  que según el paciente se producirá SDRA, Trombosis, disfunción renal, miocarditis o FOM y por este motivo se requiere más investigación de la valoración no invasiva de la función endotelial, así como el papel de biomarcadores de injuria endotelial que podrían contribuir a estratificación del riesgo e identificar pacientes de mayor probabilidad de deterioro clínico.

COCLUSION: Cada vez hay mayor evidencia que la infección por SARS CoV 2 causa su daño como una sepsis viral cuya gravedad está en razón directa con el grado de daño endotelial y es claro que a mayor número de órganos comprometidos menos posibilidad de sobrevivir.

Para mi como clínico me motiva a seguir trabajando en educación médica para que los profesionales de la salud entiendan la importancia de motivar a los pacientes el modificar factores de riego que dañan el endotelio como la obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo , proyecto que desde el inicio de la pandemia vengo realizando en forma proactiva con los doctores Enrique Melgarejo y Juan Miguel Gutierrez.

Juan Guillermo Tamayo M

Médico y Cirujano universidad CES

Docente Medicina Interna CES

Médico Internista UPB

Miembro ACMI Y Academia de Medicina de Medellín

Miembro Colegio Panamericano del Endotelio

Miembro Grupo de Trabajo de Medicina Vascular SCC.

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A finales del siglo pasado, R. Ross publicó su clásico paper en el  NEJM afirmando que la aterosclerosis es definitivamente una enfermedad inflamatoria con su consiguiente desenlace: la aterotrombosis.

Hace 28 años recuerdo que en un ACC en N. Orleans había un Box-Lunch dentro de mi programa ya elaborado sobre electrofisiología (esta se llama así porque inicialmente era “nueva” especialidad para estudiar los mecanismos de las arritmias para escoger “el mejor antiarrítmico” haciendo prolongados mapeos intracardiacos y estimulación eléctrica, y “pescando” el esquivo haz de Kent. No existía la ablación). El tema era:” Endotelio: un nuevo órgano”. Quedé desconcertado, pues en histología de estudiante ya había aprendido que el endotelio eran unas células que como capa tapizaban las arterias. Pero la curiosidad y el box-lunch gratis me motivaron a entrar a ese simposio.

Salí descrestado. Los ponentes eran para mí totalmente desconocidos: Robert Furchgot, Louis Ignarro-futuros Premio Nobel y L. Vanhoutte. Al regreso, le comenté a mis fellows en ese momento (Pedro Moreno y Carlos Morillo quienes simultáneamente rotaban bajo “mi mando” en el Hospital Militar), que había oído algo nuevo y con proyecciones incalculables. Los invité a salirnos de las arritmias en un club de revistas, pero había material casi nulo.

Pedro me dijo que en Colombia había un doctor que sabía mucho de endotelio. Le pregunté su nombre y me dijo: “el Dr. Gustavo Barrios”. Le dije no lo conozco. Qué especialidad tiene?. Me contestó:  Odontólogo. ¡Le dije póngase serio! Gustavo Barrios me invitó a su enorme casa y biblioteca y me regaló un libro de 485 páginas y muy bien ilustrado. Era un libro sobre enfermedad periodontal e inflamación y la comparaba con la aterosclerosis. Fue un visionario.

Hace 27 años, fundamos con él y otros 21 colegas  de diferentes especialidades el Colegio Panamericano del Endotelio (Colegio porque era para aprender y enseñar), Sigue vigente. La presidencia está actualmente en Chile y rota el próximo mes a Brasil y hacemos cada 2 años un Congreso internacional -fallamos esta vez por la endotelitis aguda inducida por un nuevo habitante del planeta: el SARS-CoV-2.

Y hemos hecho un Congreso cada  2 años y nos han visitado R. Furchgott -antes del Nobel-, quien fue quien descubrió algo que vasodilataba a las arterias: el EDRF (Factor Relajante Derivado del Endotelio), y que luego fue identificado como Oxido Nítrico. Por cierto, él se cuidó de que su  descubrimiento incluyera sus iniciales: EDRF. Han estado también presentes- entre muchos oros-L. Ignarro y Salvador Moncada -el descubridor ignorado-.

En homenaje a Gustavo Barrios -recientemente fallecido-, y aprovechando 4 magníficas revisiones muy reciente  sobre tratamiento anti-inflamatorio en enfermedad coronaria, otro sobre Estrés y Aterosclerosis mediada por la inflamación vascular, y 2 sobre aterosclerosis e inflamación, uno de Peter Libby en NATURE,  y que ya colocamos en nuestro micrositio del GdeT de Medicina Vascular y Endotelio de nuestra página web SCC, deseando con esto ayudar a motivar y expandir el conocimiento de esta mortal y aun invencible enfermedad inflamatoria: LA ATEROTROMBOSIS.

Enrique Melgarejo R.,MD, FESC,FACC.

Cardiólogo.

Coordinador GdeT Medicina Vascular y Endotelio.

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